In der pharmazeutischen Industrie steht die Sicherheit der Patienten und aus dieser als
Konsequenz die Prozesssicherheit an erster Stelle. Aus diesem Grund gilt der
Quality-by-Design-Ansatz als der Goldstandard zur Entwicklung und Einführung neuer Prozesse um
die Produktionssicherheit von Tag Eins an sicher zu stellen. Anhand dieses Ansatzes wird in
dieser Dissertationsschrift die Integration von kontinuierlichen Chromatographieprozessen in
die biotechnologische Produktion von Pharmazeutika demonstriert. Diese Integration wird
unterstützt durch verifizierte und validierte Prozessmodelle verschiedener
Chromatographieprozesse. Die Modelle zur Darstellung neuartiger Prozesse wie der misch-modalen
Chromatographie und der monolithischen Chromatographie werden im Rahmen dieser Arbeit neu
entwickelt und mit realen Prozessdaten validiert. Die Integration in Produktionsprozessen
erfolgt durch in dieser Arbeit entwickelte Prozessanalysetechnologien basierend auf
inline-Konzentrationsmessungen und darauf aufgebauter Fraktionierungssteuerung. Während der
Entwicklung dieser Steuerung zeigte sich dass die Kombination aus Inline-Spektroskopie und
Chemometrie den vielversprechendsten Weg zur Etablierung robuster kontinuierlicher
Downstream-Prozesse bei der Reinigung von Biopharmazeutika darstellt. Herausforderungen bei der
inline-Detektion von Haupt- und Nebenkomponenten sind dabei vor allem überlappende
Absorbtionsbereiche der unterschiedlichen Komponenten die durch die Kombination von DAD- und
Fluoreszenzspektroskopie beseitigt werden konnten. Andere Einflüsse auf die Chromatographie
wie die Qualität der Elutionspuffer können durch konsistente Regelsysteme überwacht und
eingestellt werden. Für die Kristallisation aus Lösungen werden vorzugweise
Populationsbilanz-Modelle eingesetzt um die Partikelgrößenverteilung vorherzusagen. Eins
dieser Modelle wurde im Rahmen dieser Arbeit weiterentwickelt und so der Einfluss
unterschiedlicher Parameter auf den Kristallisationsprozess verifiziert und validiert. Der
entstandene Digitale Zwilling bildet unterschiedliche Einflüsse auf den komplexen
Kristallisationsprozess ab und ermöglicht neben der Vorhersage des Konzentrationsverlaufs die
Vorhersage der entstehenden Kristallgrößenverteilung. Auch für die Kristallisation ermöglicht
der Digitale Zwilling die Integration von Prozessanalysetechnologien in eine Advanced Process
Control-Strategie da er eine kontinuierliche Prozessoptimierung basierend auf
Inline-Partikelgrößenmessungen und Konzentrationsmessungen ermöglicht.
