Die Ehe des Jazzsaxophonisten Fred Madison (Bill Pullman) ist am Abgrund. Als er nach einer
Party festgenommen wird und des Mordes seiner Frau Renee (Patricia Arquette) beschuldigt wird
landet er in der Todeszelle. Geplagt von starken Kopfschmerzen und Visionen des Mystery Mans
verwandelt sich Fred in den Automechaniker Pete Dayton. Die Wärter die den unschuldigen
Fremden in der Zelle finden müssen Pete gehen lassen. Doch es stellt sich bald raus dass alle
gefangen in ihrem eigenen Schicksal verloren sind auf dem Lost Highway.
