Im Jahr 1752 stechen Joshua und Naomi Collins mit ihrem kleinen Sohn Barnabas im englischen
Liverpool in See um in Amerika ein neues Leben zu beginnen. Doch selbst auf den Weiten des
Ozeans gelingt es ihnen nicht dem geheimnisvollen Fluch der Familie zu entkommen. Zwei
Jahrzehnte später: Barnabas (Johnny Depp) erobert die Welt oder doch zumindest das Städtchen
Collinsport Maine. Als Herr von Collinwood Manor verfügt Barnabas über Reichtum und Macht - bis
der unverbesserliche Frauenheld den gravierenden Fehler begeht Angelique Bouchards (Eva Green)
Herz zu brechen. Angelique ist eine Hexe im wahrsten Sinne des Wortes und beschert ihm ein
Schicksal das schlimmer ist als der Tod: Sie verwandelt ihn in einen Vampir um ihn dann
lebendig zu begraben. Zwei Jahrhunderte später wird Barnabas durch Zufall aus seiner Gruft
befreit und entdeckt die völlig veränderte Welt des Jahres 1972. Als er nach Collinwood Manor
zurückkehrt findet er nur noch die Ruinen des einst prachtvollen Anwesens. Den zerrütteten
Nachfahren der Collins-Familie geht es kaum besser: alle hüten sie ihre finsteren Geheimnisse.
Die Matriarchin Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) hat die Psychiaterin Dr. Julia
Hoffman (Helena Bonham Carter) ins Haus geholt um ihre Familienprobleme in den Griff zu
bekommen.